Enzimska nadomjesna terapija

Enzimska nadomjesna terapija koristi se za liječenje bolesti lizosomalnog skladištenja, kod kojih nedostatak enzima dovodi do patološkog nakupljanja produkata razgradnje u lizosomima stanica.

Enzimi koji nedostaju zbog genetskih oštećenja nadoknađuju se redovitim intravenskim infuzijama. Budući da infuzirani sintetički enzimi ne mogu prijeći krvno-moždanu barijeru zbog svoje molekularne veličine, terapija djeluje samo na bolesti lizosomalnog skladištenja koje ne utječu na središnji živčani sustav.

Što je nadomjesna enzimska terapija?

Lizosomi su posebne stanične organele u kojima se strane i endogene tvari razgrađuju i djelomično recikliraju. Za razgradnju i transport tvari potrebne su posebne enzime hidrolize. To su proteaze, nukleaze, lipaze i prijenosne tvari.

Niz poznatih genetskih oštećenja može dovesti do neuspjeha određenih enzima, tako da se neki produkti razgradnje akumuliraju u lizosomima u patološkim količinama i akumuliraju dok ne dođu do izvanćelijskog matriksa, tj. Međućelijskih prostora, na nekontroliran način. Svi genetski nedostaci koji dovode do neuspjeha barem jedne potrebne hidrolaze sažeti su pod terminom lizosomalna bolest skladištenja. Enzim zamjenska terapija (ERT, enzim nadomjesna terapija) koristi se za zamjenu nedostajućih endogenih enzima sintetički proizvedenim enzimima.

Budući da se hidrolaze sastoje od relativno velikih molekula, one se ne mogu apsorbirati iz crijeva bez da se prvo razgrade i inaktiviraju, tako da se mogu davati jedino intravenskom infuzijom. Međutim, veličina molekula enzima sprječava i prelazak krvno-moždane barijere, tako da terapija može biti učinkovita samo za bolesti lizosomalnog skladištenja koje ne utječu na središnji živčani sustav (CNS).

Funkcija, učinak i ciljevi

Poznato je preko 50 različitih poremećaja metabolizma lizosoma, od kojih se svaki može pratiti do monogenetskog oštećenja. Bolesti lizosomskog skladištenja mogu se podijeliti u sedam različitih klasa, ovisno o pretjerano pohranjenim tvarima zbog oštećenja enzima.

Mukopolisaharidoze i oligosaharidoze prvenstveno su pogodni za ERT. Cilj ERT-a je uvijek kompenzirati specifični nedostatak enzima umjetno dovedenih enzima kako bi se bolest stala u mirovanje ili barem blaži tijek. Pojedinosti, zamjenski enzimi dostupni su za sljedeće bolesti lizosomskih pohranjivanja:

• Gaucherova bolest
• Pompeova bolest
• Fabryjeva bolest
• Hurler-Pfaundlerov sindrom (mukopolisaharidoza I)
• Hunterova bolest (mukopolisaharidoza II)

• Maroteaux-Lamy sindrom (mukopolisaharidoza VI) • Niemann-Pick B

Gaucherova bolest je najčešća bolest lizosomalnog skladištenja. Javlja se u tri različite varijante, od kojih dvije utječu i na živčani sustav. U ne-neuropatskom obliku posebno je pogođena slezena koja se uvelike povećava i dovodi do sekundarnog oštećenja poput anemije i oštećenja koštane srži. Tipični simptomi su bol u kostima i zglobovima i poremećaji cirkulacije. Akutna neuropatska varijanta bolesti pokazuje teški tijek i nudi male šanse za preživljavanje nakon prve dvije godine života.

Skladišna bolest Pompeove bolesti nastaje zbog nedostatka enzima alfa-1,4-glukozidaze, koji je uključen u velik broj metaboličkih procesa. Pompeova bolest dovodi do ogromnog uvećanja srca (kardiomegalije) i zatajenja srca. Postoje rani, ozbiljni tečajevi koji se pojavljuju u prvim mjesecima života, kao i blaži oblici koji se pojavljuju tek u kasnijim godinama života.

Fabryjevu bolest uzrokuje genetski nedostatak povezan s X, tako da na bolest skladištenja mogu utjecati samo dječaci i muškarci. Bolest obično dovodi do simptoma u naprednom djetinjstvu, uključujući napade boli, keratome na koži, probleme s bubrezima i oštećenje srčanog mišića. Manjak enzima alfa-galaktozidaza A dovodi do nakupljanja ceramid triheksozida, što je uzrok pokretanja simptoma, što može utjecati i na autonomni živčani sustav.

Nije neuobičajeno da šteta dovede do srčanog udara, infarkta bubrega ili čak moždanog udara. Hurler-Pfaundlerov sindrom poznat je i kao mukopolisaharidoza, tip I, a uzrokovan je poremećajem metabolizma glikozaminoglikana. Bolest je povezana s širokim rasponom simptoma, uključujući teška mentalna oštećenja i ozbiljne promjene skeleta. Tok bolesti je težak, tako da se prosječni životni vijek daje od 11 do 14 godina. Hunterovoj bolesti odgovara mukopolisaharidoza, tip 2 i - poput Hurlerove bolesti - uzrokovana oštećenjem X. Bolest karakteriziraju tečajevi različite težine, od pojave u ranom djetinjstvu do blagih tečajeva koji se pojavljuju samo u odraslih muškaraca.

Zbog najčešćih srčanih simptoma, poput oštećenja srčanog zalistaka i problema sa srčanim mišićima, životni vijek se kreće od normalnog do lagano ograničenog. Maroteaux-Lamy sindrom (MPS VI) jedna je od mukopolisaharidoza koja se nasljeđuje na autosomno recesivno jer defektni gen gena nije na X kromosomu. Bolest je vrlo rijetka, s jednim slučajem na 455.000 rođenih. Poznati su blagi i teški oblici.

Simptomi su povećana jetra i slezina, sindrom karpalnog tunela i promjene na zalistacima srca. Niemann-Pick B je sfingomijelinska lipidoza, koja je jedna od bolesti skladištenja lizosoma i uzrokovana je genetskim oštećenjem na kromosomu 11. Iako tip B bolesti uglavnom pogađa jetru i slezenu, tip A također ima značajne neuronske probleme.

Ovdje možete pronaći svoje lijekove

Rizici, nuspojave i opasnosti

Budući da mnoge bolesti lizosomskog skladištenja koje se mogu liječiti nadomjesnom enzimom uzimaju težak tijek s odgovarajuće većom stopom smrtnosti ako se ne liječe, najveći rizik za ERT je da odabrani zamjenski enzim ne djeluje ili djeluje prenisko.

Drugi rizik leži manje u samoj terapiji nego u činjenici da se osnovna bolest prepozna prekasno, tako da se ERT može zaustaviti tijekom tečaja, ali šteta koja je već bila uzrokovana ne može se smanjiti. Otprilike svaki drugi liječeni pacijent privremeno reagira na infuzije simptomima poput vrućice i zimice. Razlozi za to još nisu u potpunosti razjašnjeni. Neki pacijenti reagiraju formiranjem antitijela i poznati su slučajevi gdje su pacijenti reagirali osipom i bronhospazmom.